塞來(lái)昔布膠囊說(shuō)明書(shū)

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【藥品名稱】
通用名稱：塞來(lái)昔布膠囊
英文名稱：Celecoxib Capsules
漢語(yǔ)拼音：Sailaixibu Jiaonang
【成份】本品主要成份為塞來(lái)昔布，其化學(xué)名稱為：4-[5-(4- 甲苯基)-3-(三氟甲基)- 1 氫- 1-吡唑- 1-基]苯磺酰胺
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C17H14F3N3O2 S
分子量：381.38
【性狀】本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色顆粒和粉末。
【適應(yīng)癥】

塞來(lái)昔布適用于：
1）用于緩解骨關(guān)節(jié)炎（OA）的癥狀和體征。
2）用于緩解成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的癥狀和體征。
3）用于治療成人急性疼痛（AP）。
4）用于緩解強(qiáng)直性脊柱炎的癥狀和體征。
【規(guī)格】0.2g
【用法用量】
在決定使用塞來(lái)昔布前，應(yīng)仔細(xì)考慮塞來(lái)昔布和其他治療選擇的潛在利益和風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)每例患者的治療目標(biāo)，在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】-警告)。
骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，根據(jù)個(gè)體情況決定塞來(lái)昔布治療的最低劑量。進(jìn)食的時(shí)間對(duì)此使用劑量沒(méi)有影響。
骨關(guān)節(jié)炎 ：塞來(lái)昔布治療骨關(guān)節(jié)炎的劑量為 200mg ，每日一次口服或 100mg ，每日兩次口服。 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 ：塞來(lái)昔布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的劑量為 100mg 至 200mg ，每日兩次口服。
急性疼痛 ：治療急性疼痛的劑量為第 1 天首劑 400mg ，必要時(shí)，可再服 200mg；隨后根據(jù)需要，每 日兩次，每次 200mg。
強(qiáng)直性脊柱炎 ：本品治療強(qiáng)直性脊柱炎的劑量為每日 200mg，單次服用(每日一次)或分次服用(每日 兩次) 。如服用 6 周后未見(jiàn)效，可嘗試每日 400mg 。如每日 400mg 服用 6 周后仍未見(jiàn)效，應(yīng)考慮選擇其他治療方法。
特殊人群
肝功能不全患者：中度肝功能損害患者(Child-Pugh B 級(jí))劑量應(yīng)減少大約 50% 。不建議重度肝 功能損害患者使用塞來(lái)昔布(見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】－特殊人群)。
【不良反應(yīng)】
據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：
以下不良反應(yīng)在說(shuō)明書(shū)的其他部分更加詳細(xì)地論述：
•   心血管血栓事件（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）
•   胃腸道出血、潰瘍和穿孔（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）
•   肝臟毒性（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）
•   高血壓（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）
•   心力衰竭和水腫（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）
•   腎毒性和高鉀血癥（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）
•   過(guò)敏性反應(yīng)（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）
•   嚴(yán)重皮膚反應(yīng)（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）
•   血液學(xué)毒性（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
由于臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰 當(dāng)?shù)摹６遗R床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實(shí)踐中的情況有所不同。但是，臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)信息確實(shí)可以為識(shí)別不良事件與藥物使用的相關(guān)性及估計(jì)其發(fā)生率提供參考。

在上市前臨床對(duì)照研究中，已有大約 4250 例骨關(guān)節(jié)炎患者，2100 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和 1050 例術(shù)后疼痛患者接受塞來(lái)昔布治療。超過(guò) 8500 例患者接受的每日總劑量達(dá) 200mg(100mg 每日兩次 或 200mg 每日一次)或更高，包括 400 多例患者接受每日總劑量達(dá) 800mg(400mg 每日兩次) 。約有 3900 例患者接受上述劑量 6 個(gè)月或 6 個(gè)月以上，其中約 2300 例患者達(dá)一年或一年以上，124 例長(zhǎng)達(dá) 2 年或 2 年以上。
上市前的關(guān)節(jié)炎對(duì)照臨床研究中的不良事件 ：
在涉及安慰劑或陽(yáng)性藥物對(duì)照的臨床研究中，不良事件導(dǎo)致的停藥率在塞來(lái)昔布膠囊組是 7. 1% ，在安慰劑組為 6. 1% 。塞來(lái)昔布組最常見(jiàn)的因不良事件而停藥的原因是消化不良和腹痛(在接 受塞來(lái)昔布治療的患者中分別為 0.8%和 0.7%) 。安慰劑組 0.6%的患者因消化不良而退出研究，因腹痛退出的患者也為 0.6%。
關(guān)節(jié)炎對(duì)照研究中塞來(lái)昔布膠囊治療組發(fā)生率>2%的不良事件表 1 顯示了在骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的 12 項(xiàng)含安慰劑和/或陽(yáng)性藥物對(duì)照的臨床 研究中所有塞來(lái)昔布膠囊治療組發(fā)生率>2%的不良事件(不論是否與治療有因果關(guān)系)。由于這 12 項(xiàng) 試驗(yàn)的研究期限不同，這些試驗(yàn)中的患者服用藥物的時(shí)間不同，所以從這些百分?jǐn)?shù)中不能得到累積發(fā)生率。

表 1：上市前的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對(duì)照研究中塞來(lái)昔布膠囊治療組發(fā)生率>2％的不良事件

以下為不論是否與治療有因果關(guān)系，發(fā)生率小于 2%(0.1-1.9%)的不良事件(患者服用塞來(lái)昔布膠囊 100-200 mg 每日兩次或 200 mg 每日一次)。
胃腸道系統(tǒng)：便秘、憩室炎、吞咽困難、噯氣、食道炎、胃炎、胃腸炎、胃食管反流、痔瘡、裂孔 疝、黑便、口干、口腔炎、里急后重、牙病、嘔吐。
心血管系統(tǒng)：高血壓加重、心絞痛、冠狀動(dòng)脈病變、心肌梗死。
全身性：超敏反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、乏力、胸痛、囊腫、全身水腫、面部水腫、疲勞、發(fā)熱、潮熱、感 冒樣癥狀、疼痛、周圍疼痛。
免疫系統(tǒng)疾病：?jiǎn)渭冃园捳睢畎捳睢⒓?xì)菌感染、真菌感染、軟組織感染、病毒感染、念珠菌病、 生殖器念珠菌病、中耳炎。
中樞周圍神經(jīng)系統(tǒng)：腿痙攣、張力亢進(jìn)、感覺(jué)減退、偏頭痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病、感覺(jué)異常、眩暈。
女性生殖系統(tǒng)：乳腺纖維腺瘤、乳房腫瘤、乳房痛、痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、陰道出血、陰道炎。 男性生殖系統(tǒng)：前列腺疾病。
聽(tīng)力和前庭：耳聾、聽(tīng)力失常、耳痛、耳鳴。
心率和心律：心悸、心動(dòng)過(guò)速。
肝膽系統(tǒng)：肝酶升高（包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高）。  代謝和營(yíng)養(yǎng)：尿素氮(BUN)升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖癥、 低鉀血癥、非蛋白氮增高、肌酐增高、堿性磷酸酶增高、體重增加。
肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)病、骨病、意外骨折、肌痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直、滑膜炎、腱炎。 血小板(出凝血)：淤癍、鼻出血、血小板增多。
精神病學(xué)：厭食、焦慮、食欲增強(qiáng)、抑郁、神經(jīng)質(zhì)、嗜睡。
血液系統(tǒng)：貧血。
呼吸系統(tǒng)：支氣管炎、支氣管痙攣、支氣管痙攣惡化、咳嗽、呼吸困難、喉炎、肺炎。
皮膚及其附屬器：脫發(fā)、皮炎、指甲病變、光敏反應(yīng)、瘙癢癥、紅斑皮疹、斑丘疹、皮膚病變、皮 膚干燥、多汗、蕁麻疹。
給藥部位病變：蜂窩組織炎、接觸性皮炎、注射部位反應(yīng)、皮膚結(jié)節(jié)。
特殊感覺(jué)：味覺(jué)錯(cuò)亂。
泌尿系統(tǒng)：蛋白尿、膀胱炎、排尿困難、血尿、尿頻、腎結(jié)石、尿失禁、泌尿道感染。 視力：視覺(jué)模糊、白內(nèi)障、結(jié)膜炎、眼睛痛、青光眼。
以下為不論是否與治療有因果關(guān)系 ，發(fā)生率<0.1%的其它罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng) ：在服用塞來(lái)昔布患 者中 ，下列嚴(yán)重不良事件極少發(fā)生。

心血管系統(tǒng)：暈厥、充血性心衰、室顫、肺栓塞、腦血管意外、外周壞疽、血栓性靜脈炎。 胃腸道系統(tǒng)：腸梗阻、腸穿孔、胃腸道出血、結(jié)腸炎出血、食道穿孔、胰腺炎、腸閉塞。
全身性 ：膿毒血癥、猝死。
肝膽系統(tǒng)：膽石癥。
血液和淋巴系統(tǒng)：血小板減少癥。
神經(jīng)系統(tǒng)：共濟(jì)失調(diào)、 自殺(見(jiàn)【藥物相互作用】-華法林)。
腎臟：急性腎衰。
長(zhǎng)期、安慰劑對(duì)照腺瘤息肉預(yù)防研究中的不良反應(yīng)：
在 APC(塞來(lái)昔布預(yù)防腺瘤試驗(yàn))和 PreSAP(自發(fā)息肉狀腺瘤預(yù)防試驗(yàn))兩項(xiàng)臨床研究中，塞來(lái)昔 布用量為 400mg/日至 800mg/日，用藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 3 年。（見(jiàn)特別研究-腺癌息肉預(yù)防研究）部分不良反應(yīng)的發(fā)生率高于上市前的關(guān)節(jié)炎臨床研究(治療持續(xù) 12 周；參見(jiàn)塞來(lái)昔布上市前的 關(guān)節(jié)炎對(duì)照臨床研究中的不良事件) 。對(duì)比上市前的關(guān)節(jié)炎臨床研究，塞來(lái)昔布治療發(fā)生率較高的

不良反應(yīng)如下：

在長(zhǎng)期腺瘤息肉預(yù)防研究中，塞來(lái)昔布治療組以下不良反應(yīng)的發(fā)生率在>0. 1%且<1% ，高于安 慰劑組。同時(shí)，這些不良反應(yīng)在上市前的關(guān)節(jié)炎對(duì)照研究中未被報(bào)道，或在長(zhǎng)期安慰劑對(duì)照的腺瘤息肉預(yù)防研究中發(fā)生頻率更高。
神經(jīng)系統(tǒng)異常：腦梗塞。
眼異常：玻璃體飛蛾癥、結(jié)膜出血。
耳及迷路異常：迷路炎、聽(tīng)覺(jué)減退。
心臟異常：不穩(wěn)定性心絞痛、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、竇性心動(dòng)過(guò)緩、心室肥厚。
血管異常：深靜脈血栓。
生殖系統(tǒng)和乳腺異常：卵巢囊腫。
實(shí)驗(yàn)室檢查異常：血鉀升高、血鈉升高、血睪酮降低。
損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥：上髁炎、肌腱斷裂。
胃腸道異常 ：排便次數(shù)增加。
上市后經(jīng)驗(yàn)

下述為塞來(lái)昔布批準(zhǔn)上市后在使用過(guò)程報(bào)告的不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)來(lái)自于人數(shù)不定的人群
自發(fā)報(bào)告，因此并不總是能夠可靠地估計(jì)其發(fā)生頻率或確定與藥物暴露之間的因果關(guān)系。
心血管系統(tǒng) ：血管炎、深靜脈血栓。
全身性 ：過(guò)敏樣反應(yīng)、血管性水腫。
肝膽系統(tǒng) ：肝壞死、肝炎、黃疸、肝衰竭、膽汁淤積、膽汁淤積性肝炎。
血液和淋巴系統(tǒng) ：粒細(xì)胞缺乏癥、再生障礙性貧血、全血細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥。 代謝 ：低血糖、低鈉血癥。
神經(jīng)系統(tǒng) ：無(wú)菌性腦膜炎、味覺(jué)喪失、嗅覺(jué)喪失、致死性顱內(nèi)出血。
腎臟 ：間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征、微小病變、低鈉血癥。
精神 ：幻覺(jué)。
塞來(lái)昔布長(zhǎng)期關(guān)節(jié)炎安全性研究(CLASS)中的安全性數(shù)據(jù)：
血液系統(tǒng)的事件：
在該項(xiàng)研究中，服用塞來(lái)昔布 400 mg 每日兩次(分別是骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎推薦劑量的 4  倍和 2 倍)的患者通過(guò)復(fù)查確定有臨床意義的血紅蛋白降低(>2g/dL)的發(fā)生率低于服用雙氯芬酸 75 mg 每日兩次或布洛芬 800mg 每日三次的患者，分別為 0.5% 、1.3%和 1.9% 。無(wú)論是否同時(shí)服用阿 司匹林，塞來(lái)昔布不良事件的發(fā)生率均較低 (見(jiàn)【藥理毒理】-血小板)。
退出研究/嚴(yán)重不良事件(SAE)：
第 9 個(gè)月服用塞來(lái)昔布、雙氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件(AE)退出研究的 Kaplan-Meier 累積率分別為 24% 、29%和 26% 。三個(gè)治療組之間嚴(yán)重不良事件(例如：導(dǎo)致住院、威脅生命或其他的有醫(yī)學(xué)意義的情況)的發(fā)生率，無(wú)論是否與藥物有因果關(guān)系均無(wú)差異，分別為 8% 、7%和 8%。
強(qiáng)直性脊柱炎研究中觀察到的不良事件：
在安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照的強(qiáng)直性脊柱炎研究中，共有 378 例患者接受塞來(lái)昔布治療。研究中藥物 劑量最高達(dá) 400mg 每日一次。在強(qiáng)直性脊柱炎研究中報(bào)告的不良事件類型與骨關(guān)節(jié)炎/類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究中報(bào)告的相似。
鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中的不良事件：
在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中大約有 1700 例患者接受塞來(lái)昔布治療。口腔手術(shù)后疼痛研究中的所有患 者接受單劑量研究藥物。在原發(fā)性痛經(jīng)和骨科手術(shù)后疼痛研究中使用塞來(lái)昔布的劑量最高達(dá) 600mg/ 天。在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中不良事件的類型與關(guān)節(jié)炎研究中報(bào)道的相似。在口腔手術(shù)后疼痛研究中唯
一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎(干槽癥)。
【禁忌】
本品禁用于對(duì)塞來(lái)昔布或藥物中其它任何一種成分過(guò)敏（例如，過(guò)敏性反應(yīng)以及嚴(yán)重皮膚反應(yīng)）
者。
塞來(lái)昔布不可用于已知對(duì)磺胺過(guò)敏者。
塞來(lái)昔布不可用于服用阿司匹林或其他包括其他環(huán)氧化酶-2(COX-2)特異性抑制劑在內(nèi)的 NSAIDs 后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或其他過(guò)敏型反應(yīng)的患者。在這些患者中已有NSAIDs誘發(fā)的嚴(yán)重的(有 時(shí)是致命的)過(guò)敏樣反應(yīng)報(bào)道(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。
塞來(lái)昔布禁用于冠狀動(dòng)脈旁路搭橋(CABG)手術(shù)(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】-警告)。

塞來(lái)昔布禁用于有活動(dòng)性消化道潰瘍/出血的患者。
塞來(lái)昔布禁用于重度心力衰竭患者。
【注意事項(xiàng)】
警告
心血管血栓性事件
針對(duì)多種 COX-2 選擇性和非選擇性 NSAID 的臨床試驗(yàn)（最長(zhǎng)達(dá)三年）表明，服用這類藥物可 增加嚴(yán)重心血管血栓性事件，包括心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。根據(jù)已有的數(shù)據(jù)， 尚不明確對(duì)于所有 NSAID ，發(fā)生心血管血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)是否相似。無(wú)論患者是否患有已知心血管 疾病或具有心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，他們使用 NSAID 后出現(xiàn)的嚴(yán)重心血管血栓事件相對(duì)于基線的 增加似乎是相似的。但是，對(duì)于患有已知心血管疾病或具有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，由于他們 的基線發(fā)生率相對(duì)增加，因此極度嚴(yán)重心血管血栓事件的絕對(duì)發(fā)生率更高。一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)， 嚴(yán)重心血管血栓事件的這種風(fēng)險(xiǎn)升高最早在治療的第一周就開(kāi)始出現(xiàn)。當(dāng)以更高劑量給藥時(shí)，觀察到的心血管血栓事件風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加。
在 APC(塞來(lái)昔布預(yù)防腺瘤)試驗(yàn)中，與安慰劑相比，塞來(lái)昔布 400mg 每日兩次和塞來(lái)昔布 200mg 每日兩次治療組的心血管病死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加約 3 倍。與安慰劑治療組相比，兩個(gè)塞來(lái)昔布劑量組復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)的增加主要是由心肌梗死發(fā)生率增加所致。
開(kāi)展了一項(xiàng)名為 “ 比較塞來(lái)昔布與布洛芬或萘普生綜合安全性的前瞻性隨機(jī)評(píng)價(jià) （PRECISION）”的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)估 COX-2 抑制劑塞來(lái)昔布與非選擇性 NSAID 萘普生和 布洛芬的相對(duì)心血管血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。在抗血小板研究協(xié)作組（APTC）的復(fù)合終點(diǎn)（由心血管病死 亡（包括出血性死亡）、非致死性心肌梗死和非致死性卒中組成）方面，塞來(lái)昔布 100mg 每日兩次不劣于萘普生 375 - 500mg 每日兩次和布洛芬 600 - 800mg 每日三次。
為了使接受 NSAID 治療的患者發(fā)生心血管不良事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)最小化，應(yīng)盡可能在最短治療 時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量。即使既往沒(méi)有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應(yīng)在整個(gè)治療過(guò)程中對(duì)此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管事件的癥狀及其應(yīng)對(duì)措施。
尚沒(méi)有一致性的證據(jù)證明，同時(shí)服用阿司匹林可以削減因使用 NSAIDs 而增加的發(fā)生嚴(yán)重心血 管血栓性事件的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)使用阿司匹林和一種 NSAID ，如塞來(lái)昔布，將增加嚴(yán)重胃腸道事件的風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)胃腸道影響- 胃腸道潰瘍 ，出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn))。
冠狀動(dòng)脈旁路搭橋(CABG)手術(shù)后狀態(tài)
在兩項(xiàng)大規(guī)模的、對(duì)照的臨床試驗(yàn)中使用另一種 COX-2 選擇性 NSAID 治療 CABG 手術(shù)后前 10-14 天的疼痛，發(fā)現(xiàn)心肌梗死和卒中的發(fā)生率增加 。NSAID 禁用于冠狀動(dòng)脈旁路搭橋手術(shù)
(CABG)(見(jiàn)【禁忌】)。由于缺乏對(duì)血小板的作用，塞來(lái)昔布不能作為阿司匹林的替代品用于預(yù)防心血管血栓栓塞性疾病。因?yàn)槿麃?lái)昔布不會(huì)抑制血小板凝集，因此不應(yīng)該停用抗血小板治療藥物(例如乙酰水楊酸)。
心肌梗死后患者
在丹麥國(guó)家登記研究中執(zhí)行的觀察性研究表明，在心肌梗死后使用 NSAID 治療的患者發(fā)生心 肌再梗塞和心血管相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)以及在治療第一周開(kāi)始的全因死亡率均有增加。同一隊(duì)列中，接受NSAID 治療的患者在心肌梗死后第一年的死亡發(fā)生率為20/100 患者年，與之相比，不接受NSAID

治療的患者的死亡發(fā)生率為 12/100 患者年。盡管在心肌梗死第一年后的絕對(duì)死亡發(fā)生率有所下降，但在接下來(lái)至少四年隨訪期間，NSAID 使用者的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)仍增加。
避免對(duì)近期出現(xiàn)心肌梗死的患者使用塞來(lái)昔布，除非預(yù)期獲益超過(guò)心血管血栓事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。如果對(duì)近期出現(xiàn)心肌梗死的患者使用了塞來(lái)昔布，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)心肌缺血的體征。
胃腸道出血、潰瘍和穿孔
NSAID（包括塞來(lái)昔布）會(huì)引發(fā)嚴(yán)重胃腸道(GI)不良事件，其中包括發(fā)生在食管、胃、小腸或 大腸的炎癥、出血、潰瘍和穿孔，這些不良反應(yīng)均可致命。在接受塞來(lái)昔布治療的患者中，這些嚴(yán) 重不良事件可以出現(xiàn)在任何時(shí)候，可以伴有或不伴有警示癥狀。每 5 例接受 NSAID 治療發(fā)生嚴(yán)重 上消化道不良事件的患者中僅有 1 例會(huì)出現(xiàn)癥狀。在接受 3-6 個(gè)月治療的患者中，有大約 1%因 NSAID 而出現(xiàn)上消化道潰瘍、顯性出血或穿孔；而在接受一年治療的患者中，有大約 2%-4%出現(xiàn)這些事件。但是，即使是 NSAID 短期治療也不是沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。
胃腸道出血、潰瘍和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)因素
既往有消化性潰瘍和/或胃腸出血史的患者，使用 NSAID 發(fā)生胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)比沒(méi)有這些風(fēng) 險(xiǎn)因素的患者高 10 倍以上。其他增加使用 NSAID 治療的患者胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的因素包括：長(zhǎng)期使 用 NSAID 治療；同時(shí)應(yīng)用口服皮質(zhì)激素、阿司匹林、抗凝劑或選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)； 吸煙；飲酒；年老；以及總體健康狀況差。大多數(shù)關(guān)于致死性胃腸道事件的上市后報(bào)告都來(lái)自于老年患者或身體衰弱的患者。除此之外，晚期肝病和/或凝血疾病患者的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。
在 CLASS 中，所有患者在第 9 個(gè)月復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的發(fā)生率為 0.78% ，低劑量阿司匹林 組為 2. 19%。第 9 個(gè)月時(shí)，年齡大于和等于 65 歲患者的發(fā)生率為 1.40% ，同時(shí)服用阿司匹林的發(fā)生率為 3.06%。
使 NSAID 治療患者的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)最小化的策略 ：
• 盡可能在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量。
• 避免一次給予一種以上 NSAID。
• 避免對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者用藥，除非預(yù)期的治療益處大于出血增加的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于這些患者以及活動(dòng)性胃腸道出血患者，考慮使用 NSAID 之外的替代療法。
• 在 NSAID 治療期間，對(duì)胃腸道潰瘍和出血的癥狀和體征保持警惕。
• 如果懷疑發(fā)生嚴(yán)重胃腸道不良事件，應(yīng)迅速開(kāi)始評(píng)價(jià)和治療，并停用塞來(lái)昔布直至嚴(yán)重胃腸道不 良事件消退。
• 在同時(shí)使用低劑量阿司匹林來(lái)預(yù)防心臟病時(shí)，應(yīng)更嚴(yán)密地監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)胃腸道出血跡象（見(jiàn) 【藥物相互作用】） 。
肝臟毒性
在臨床試驗(yàn)中，有大約 1%接受 NSAID 治療的患者報(bào)告 ALT 或 AST 升高（至少為正常值上限 [ULN]的 3 倍）。此外，罕有病例報(bào)告嚴(yán)重肝損傷（有時(shí)是致命性），包括暴發(fā)性肝炎、肝壞死和肝衰竭。
在使用 NSAID（包括塞來(lái)昔布）治療的患者中，最高有 15%的患者可能出現(xiàn) ALT 或 AST 升高（小于 3 倍正常值上限[ULN]）。

在塞來(lái)昔布的對(duì)照臨床研究中，肝臟相關(guān)酶的臨界升高(大于或等于正常值上限的 1.2 倍且小于 3 倍)的發(fā)生率，在塞來(lái)昔布治療組為 6% ，安慰劑組為 5%；出現(xiàn)顯著的 ALT 或 AST 的升高，在塞
來(lái)昔布治療組約為 0.2% ，而安慰劑組為 0.3%。告知患者預(yù)示肝臟毒性反應(yīng)的癥狀和體征（如：惡心、疲勞、嗜睡、腹瀉、瘙癢、黃疸、右上 腹觸痛和“感冒樣 ”癥狀）。若臨床癥狀和體征均提示肝臟疾病進(jìn)展，或有全身表現(xiàn)（如：嗜酸粒細(xì)胞增多癥，皮疹等），則立即停用塞來(lái)昔布并對(duì)患者進(jìn)行臨床評(píng)估。中度肝功能受損患者(Child-Pugh B 級(jí))應(yīng)該慎用塞來(lái)昔布，建議開(kāi)始治療時(shí)使用最低推薦劑量 (見(jiàn)【用法用量】)。
高血壓
NSAIDs 包括塞來(lái)昔布可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓加重，其中的任何一種都可導(dǎo)致心 血管事件的發(fā)生率增加。服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，噻嗪類利尿劑或髓袢利尿劑的患者服用 NSAIDs 時(shí)，可能會(huì)影響這些治療的療效。應(yīng)在開(kāi)始 NSAID 治療時(shí)及整個(gè)治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)血壓（BP）。
心力衰竭和水腫
昔布類和傳統(tǒng) NSAID 試驗(yàn)者協(xié)作對(duì)多項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析表明，接受 COX-2 選 擇性治療的患者和接受非選擇性 NSAID 治療的患者因心力衰竭住院的人數(shù)比接受安慰劑治療的患 者增加大約兩倍。在丹麥國(guó)家登記研究對(duì)心力衰竭患者進(jìn)行的研究中，使用 NSAID 治療會(huì)增加心肌梗死、因心力衰竭住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。
與其它已知能夠抑制前列腺素合成的藥物一樣，一些服用NSAIDs的患者出現(xiàn)液體潴留和水腫。 使用塞來(lái)昔布可能抑制用于治療這些疾病的多種治療藥物（如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[ACE]抑 制劑或血管緊張素受體拮抗劑[ARB]）的心血管療效（見(jiàn)【藥物相互作用】） 。
在 CLASS 研究中，服用塞來(lái)昔布 400mg 每日兩次(分別是 OA 和 RA 推薦劑量的 4 倍和 2 倍)、 布洛芬 800mg 每日三次和雙氯芬酸 75mg 每日兩次的患者第 9 個(gè)月外周水腫的 Kaplan-Meier 累積率
分別為 4.5% 、6.9%和 4.7%。避免對(duì)重度心力衰竭患者使用塞來(lái)昔布，除非預(yù)期獲益超過(guò)心力衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)。如果對(duì)重度心力衰竭患者使用了塞來(lái)昔布，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)心力衰竭惡化的體征。
因此，應(yīng)該對(duì)既往患有充血性心力衰竭或高血壓的患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。塞來(lái)昔布應(yīng)慎用于有液 體潴留、心衰或者患有其它可能導(dǎo)致或加重液體潴留的疾病(包括那些正在接受利尿治療或者具有血容量減少風(fēng)險(xiǎn))的患者。
腎毒性和高鉀血癥
腎毒性
長(zhǎng)期使用 NSAIDs會(huì)導(dǎo)致腎乳頭壞死和其他的腎臟損害。腎毒性也見(jiàn)于腎臟灌注維持中前列腺 素起代償作用的患者。在這些患者中，使用 NSAIDs會(huì)導(dǎo)致前列腺素的生成發(fā)生劑量依賴性減少， 隨之發(fā)生腎血流量減少，這將導(dǎo)致明顯的腎臟失代償。此類風(fēng)險(xiǎn)最高的患者是腎功能受損、脫水、 血容量不足、心力衰竭、肝功能異常的患者，使用利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管 緊張素受體拮抗劑（ARB）的患者和老年患者。對(duì)于接受塞來(lái)昔布治療的此類患者應(yīng)該進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。停用 NSAIDs后，通常可恢復(fù)至治療前的狀況。

在現(xiàn)有的對(duì)照臨床研究中，尚無(wú)在進(jìn)展期腎臟疾病的患者中應(yīng)用塞來(lái)昔布的資料。塞來(lái)昔布可能會(huì)加快已有腎臟疾病患者的腎功能損害的進(jìn)展。
在開(kāi)始塞來(lái)昔布治療前，應(yīng)糾正脫水患者或低血容量患者的容量狀態(tài)。在使用塞來(lái)昔布期間， 監(jiān)測(cè)肝腎損傷、心力衰竭、脫水或血容量不足患者的腎功能（見(jiàn)【藥物相互作用】） 。避免對(duì)晚期 腎臟疾病患者使用塞來(lái)昔布，除非預(yù)期獲益超過(guò)腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。如果對(duì)晚期腎臟疾病患者使用了塞來(lái)昔布，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)腎功能惡化的體征。
高鉀血癥
據(jù)報(bào)告，使用 NSAID 治療的患者會(huì)出現(xiàn)血清鉀濃度增加（包括高鉀血癥），甚至在部分沒(méi)有腎損害的患者中也有出現(xiàn)。在腎功能正常的患者中，這些作用是低腎素-低醛固酮癥狀態(tài)所致。
過(guò)敏性反應(yīng)
塞來(lái)昔布可導(dǎo)致已知對(duì)塞來(lái)昔布過(guò)敏和不過(guò)敏患者以及阿司匹林過(guò)敏性哮喘患者出現(xiàn)過(guò)敏性 反應(yīng)。塞來(lái)昔布是一種磺胺類藥物，NSAID 和磺胺類藥物均可能在某些易感人群中引起過(guò)敏反應(yīng)，包括過(guò)敏癥狀以及危及生命或程度較輕的哮喘發(fā)作（見(jiàn)【禁忌】及【注意事項(xiàng)】） 。如果發(fā)生任何過(guò)敏性反應(yīng)，請(qǐng)尋求急救。
阿司匹林過(guò)敏相關(guān)的哮喘惡化
部分哮喘患者可能會(huì)患有阿司匹林過(guò)敏性哮喘，其中可能包括慢性鼻竇炎并發(fā)鼻息肉；嚴(yán)重致 命性支氣管痙攣；和/或阿司匹林和其他 NSAID 不耐受。由于在這些阿司匹林過(guò)敏的患者中阿司匹 林和其它 NSAID 之間的交叉反應(yīng)已有報(bào)道，故塞來(lái)昔布禁忌用于此類型的阿司匹林過(guò)敏患者（見(jiàn) 【禁忌】） 。塞來(lái)昔布用于有既存哮喘的患者（無(wú)已知阿司匹林過(guò)敏史）時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者哮喘癥狀 和體征的變化。
嚴(yán)重皮膚反應(yīng)
塞來(lái)昔布治療后曾引起嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括多形性紅斑、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson 綜合征 (SJS) 、中毒性表皮壞死松解癥(TEN) 、藥疹合并嗜酸性粒細(xì)胞以及系統(tǒng)性癥狀(DRESS)以及急性全身發(fā)疹性膿包性皮病(AGEP) 。這些嚴(yán)重事件可能在毫無(wú)預(yù)兆的情況下發(fā)生，并且可能致命。
告知患者嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征，且在第一次出現(xiàn)皮疹或超敏反應(yīng)的任何其他征象時(shí)應(yīng)停 用塞來(lái)昔布。塞來(lái)昔布禁用于既往對(duì) NSAID 有嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者（見(jiàn)【禁忌】） 。
藥疹合并嗜酸性粒細(xì)胞以及系統(tǒng)性癥狀（ DRESS ）
已有患者服用 NSAID（例如塞來(lái)昔布）后出現(xiàn)藥疹合并嗜酸性粒細(xì)胞以及系統(tǒng)性癥狀（DRESS） 的報(bào)告。其中有一些事件為致死性或危及生命。DRESS 的典型表現(xiàn)為（但不限于）發(fā)熱、皮疹、 淋巴結(jié)病和/或面部水腫。其他臨床表現(xiàn)可能包括肝炎、腎炎、血液系統(tǒng)異常、心肌炎或肌炎。有時(shí)  DRESS 的癥狀可能類似于急性病毒感染。通常會(huì)出現(xiàn)嗜酸細(xì)胞增多癥。由于此病癥的表現(xiàn)各異， 可能累及本說(shuō)明中未涵蓋的其他器官系統(tǒng)。值得注意的是，超敏反應(yīng)的早期表現(xiàn)（例如發(fā)熱或淋巴  結(jié)病）在沒(méi)有明顯皮疹的情況下也可能出現(xiàn)。如果出現(xiàn)此類體征或癥狀，應(yīng)立即停用塞來(lái)昔布并進(jìn)行患者評(píng)估。
胎兒毒性
胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合

避免對(duì)孕期約 30 周及之后的孕婦使用 NSAID ，包括塞來(lái)昔布。 NSAID（包括塞來(lái)昔布）可增加此胎齡前后胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合的風(fēng)險(xiǎn)。
羊水過(guò)少/新生兒腎功能損害
在妊娠約 20 周或之后使用 NSAID（包括塞來(lái)昔布）可能會(huì)導(dǎo)致胎兒腎功能不全，進(jìn)而導(dǎo)致 羊水過(guò)少，在某些情況下還會(huì)引起新生兒腎功能損害。平均而言，這些不良結(jié)果在治療數(shù)天至數(shù)周 后出現(xiàn)，但已有 NSAID 治療開(kāi)始后 48 小時(shí)內(nèi)羊水過(guò)少的罕見(jiàn)報(bào)告。羊水過(guò)少通常在停止治療后 恢復(fù)，但并非絕對(duì)。長(zhǎng)期羊水過(guò)少可能會(huì)引起并發(fā)癥，例如胎兒肢體攣縮和肺成熟延遲。一些新生兒腎功能受損的上市后病例需要進(jìn)行有創(chuàng)操作，例如換血療法或透析。
如果在妊娠約 20 至 30 周期間必須進(jìn)行 NSAID 治療，則應(yīng)將塞來(lái)昔布用藥限制為最短治療 時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量。如果塞來(lái)昔布治療時(shí)間超過(guò) 48  小時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行羊水超聲監(jiān)測(cè)。如果 出現(xiàn)羊水過(guò)少，應(yīng)停用塞來(lái)昔布并根據(jù)臨床情況進(jìn)行隨訪（見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】） 。
血液學(xué)毒性
接受 NSAID 治療的患者會(huì)出現(xiàn)貧血。這可能是隱性或顯性失血、液體潴留，或者是藥物影響 紅細(xì)胞生成（該影響尚未完全明確）所致。如果接受塞來(lái)昔布治療的患者出現(xiàn)任何貧血的癥狀或體征，監(jiān)測(cè)血紅蛋白或血細(xì)胞比容。
在對(duì)照臨床研究中，貧血的發(fā)生率在塞來(lái)昔布治療組為 0.6% ，在安慰劑組為 0.4% 。長(zhǎng)期使用塞來(lái)昔布的患者出現(xiàn)任何貧血或失血的癥狀和體征時(shí)應(yīng)該檢查血紅蛋白和血細(xì)胞比容。
NSAID（包括塞來(lái)昔布）可能增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。并存疾病（如凝血障礙）或合用華法林、 其他抗凝藥、抗血小板藥（如阿司匹林）、血清素再攝取抑制劑(SSRI)和血清素/去甲腎上腺素再攝 取抑制劑(SNRI)可能會(huì)增加該風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)測(cè)這類患者是否有出血體征（見(jiàn)【藥物相互作用】） 。
掩蓋炎癥和發(fā)熱
塞來(lái)昔布減輕炎癥和可能緩解發(fā)熱的藥理學(xué)特性會(huì)減弱陽(yáng)性體征在診斷感染上的價(jià)值。
其他注意事項(xiàng)
實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)
因?yàn)閲?yán)重的胃腸道出血、肝臟毒性和腎臟損害可在沒(méi)有任何征兆的情況下發(fā)生，須考慮對(duì)長(zhǎng)期 使用 NSAIDs 的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)和血生化檢查（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】） 。
對(duì)照臨床研究顯示，接受塞來(lái)昔布治療的患者中血尿素氮（BUN）升高的發(fā)生率高于使用安慰 劑的患者。其他在服用塞來(lái)昔布患者較安慰劑更多見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括低磷酸鹽血癥和 BUN 的升高。這些實(shí)驗(yàn)室檢查異常也見(jiàn)于在這些臨床研究中接受 NSAIDs對(duì)照治療的患者中。這些異常的臨床意義尚未確定。
患者須知 ：
在開(kāi)始塞來(lái)昔布治療前和治療過(guò)程中定期告知患者、家屬或其看護(hù)者以下信息。
心血管血栓事件
建議患者警惕心血管血栓事件的癥狀，包括胸痛、氣短、無(wú)力或言語(yǔ)含糊，并立即將任何這類 癥狀報(bào)告給醫(yī)護(hù)人員（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】） 。
胃腸道出血、潰瘍和穿孔

應(yīng)告知患者向醫(yī)護(hù)人員報(bào)告潰瘍和出血的癥狀，包括上腹痛、消化不良、黑便、吐血。在同時(shí) 使用低劑量阿司匹林預(yù)防心臟病時(shí)，告知患者胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加以及胃腸道出血的癥狀和體征（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】） 。
肝臟毒性
告知患者預(yù)示肝臟毒性反應(yīng)的癥狀和體征（如：惡心、疲勞、嗜睡、瘙癢、腹瀉、黃疸、右上 腹觸痛和“感冒樣 ”癥狀）。指示患者，如果發(fā)生這類癥狀和體征，應(yīng)停止使用塞來(lái)昔布，并尋求及時(shí)的藥物治療（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】） 。
心力衰竭和水腫
提醒患者警惕充血性心力衰竭的癥狀，包括氣短、無(wú)法解釋的體重增加或水腫，并在出現(xiàn)此類癥狀時(shí)聯(lián)系其醫(yī)生（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】） 。
過(guò)敏性反應(yīng)
應(yīng)告知患者過(guò)敏性反應(yīng)的體征（例如呼吸困難、顏面或喉部水腫）。指示患者在出現(xiàn)這類癥狀時(shí)立即尋求急救（見(jiàn)【禁忌】及【注意事項(xiàng)】） 。
嚴(yán)重皮膚反應(yīng)
告知患者，如果出現(xiàn)任何類型的皮疹，應(yīng)立即停止使用塞來(lái)昔布，并盡快與其醫(yī)生聯(lián)系（見(jiàn)【注 意事項(xiàng)】） 。
女性生育能力
應(yīng)告知有生育能力并計(jì)劃懷孕的女性，NSAID（包括塞來(lái)昔布）可能會(huì)導(dǎo)致可逆性的排卵延遲（見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】） 。
避免同時(shí)使用多種 NSAID
告知患者不建議同時(shí)使用塞來(lái)昔布與其他 NSAID  或水楊酸鹽類藥物（如二氟尼柳、雙水楊酯）， 因?yàn)檫@幾乎不會(huì)增加療效但卻會(huì)增加胃腸道毒性的風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】） 及【藥物相互作用】） 。 警示患者 NSAID  可能會(huì)存在用于治療感冒、發(fā)熱或失眠的“非處方藥”中。
應(yīng)用 NSAID 和低劑量阿司匹林
告知患者不要在使用塞來(lái)昔布的同時(shí)使用低劑量的阿司匹林，除非征得其醫(yī)生的同意（見(jiàn)【藥 物相互作用】） 。對(duì)駕駛以及操縱機(jī)器能力的影響
未研究過(guò)塞來(lái)昔布是否會(huì)影響駕駛或操縱機(jī)器的能力，但是根據(jù)本品的藥效學(xué)屬性和總體安全性來(lái)看，塞來(lái)昔布不太可能對(duì)此有影響。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
使用 NSAID（包括塞來(lái)昔布）可導(dǎo)致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合和胎兒腎功能不全，進(jìn)而導(dǎo)致羊 水過(guò)少，在某些情況下還會(huì)引起新生兒腎功能損害。由于存在這些風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在妊娠約 20 至 30 周 期間限制塞來(lái)昔布用藥的劑量和持續(xù)時(shí)間，并避免在妊娠晚期（約從孕期的第 30 周開(kāi)始）使用塞來(lái)昔布（見(jiàn)臨床注意事項(xiàng)、數(shù)據(jù)）。
胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合

在妊娠晚期（約從孕期的第 30  周開(kāi)始）使用 NSAID（包括塞來(lái)昔布）會(huì)增加胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合的風(fēng)險(xiǎn)。
羊水過(guò)少/新生兒腎功能損害
在妊娠約 20 周或之后使用 NSAID 可導(dǎo)致胎兒腎功能不全，進(jìn)而導(dǎo)致羊水過(guò)少，在某些情況下還會(huì)引起新生兒腎功能損害。
在觀察性研究中，關(guān)于對(duì)早期或中期妊娠婦女使用 NSAID 的其他潛在胚胎-胎兒風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)尚 無(wú)結(jié)論。尚不清楚指定人群出現(xiàn)重大出生缺陷和流產(chǎn)的估計(jì)背景風(fēng)險(xiǎn)。所有妊娠均有出生缺陷、流 產(chǎn)或其他不良結(jié)局的背景風(fēng)險(xiǎn)。在美國(guó)普通人群中，臨床確認(rèn)妊娠案例中的重要出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)分別為 2%至 4%和 15%至 20%。
臨床注意事項(xiàng)
胎兒/新生兒不良反應(yīng)
胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合：
避免對(duì)妊娠晚期（約從孕期的第 30 周開(kāi)始）女性使用 NSAID，因?yàn)?NSAID（包括塞來(lái)昔布） 可能會(huì)導(dǎo)致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合（見(jiàn)數(shù)據(jù)）。
羊水過(guò)少/新生兒腎功能損害：
如果在妊娠約 20 周或之后必須使用 NSAID ，則將用藥限制為最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效 劑量。如果塞來(lái)昔布治療時(shí)間超過(guò) 48 小時(shí)，應(yīng)考慮使用超聲監(jiān)測(cè)是否存在羊水過(guò)少。如果出現(xiàn)羊水過(guò)少，應(yīng)停用塞來(lái)昔布并根據(jù)臨床情況進(jìn)行隨訪（見(jiàn)數(shù)據(jù)）。
產(chǎn)程或分娩尚未在分娩或生產(chǎn)期間對(duì)塞來(lái)昔布的影響進(jìn)行研究。在動(dòng)物研究中， NSAID（包括塞來(lái)昔布）抑制前列腺素合成，引起分娩延遲并增加死產(chǎn)的發(fā)生率。
數(shù)據(jù)
人體數(shù)據(jù)
現(xiàn)有數(shù)據(jù)未證實(shí)是否存在與塞來(lái)昔布使用相關(guān)的發(fā)育毒性。
胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合：
據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)報(bào)告，在妊娠晚期（約從孕期的第 30周開(kāi)始）使用 NSAID可能會(huì)導(dǎo)致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合。
羊水過(guò)少/新生兒腎功能損害：
根據(jù)已發(fā)表的研究和上市后報(bào)告，在妊娠約 20周或之后使用 NSAID可能會(huì)導(dǎo)致胎兒腎功能不  全，進(jìn)而導(dǎo)致羊水過(guò)少，在某些情況下還會(huì)引起新生兒腎功能損害。這些不良結(jié)局一般在治療數(shù)天  至數(shù)周后出現(xiàn)，但也有 NSAID治療開(kāi)始后 48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)羊水過(guò)少的罕見(jiàn)報(bào)告。在很多（但非全部） 病例中，羊水減少為一過(guò)性事件，且在停藥后恢復(fù)。報(bào)告母體使用 NSAID后出現(xiàn)新生兒腎功能不  全但不存在羊水過(guò)少的病例有限，其中一些是不可逆的。某些新生兒腎功能不全病例需要通過(guò)有創(chuàng)操作治療，例如換血療法或透析。
這些上市后研究和報(bào)告存在一定的方法局限性，例如缺乏對(duì)照組；關(guān)于藥物暴露的劑量、持續(xù)時(shí)間和使用時(shí)間的信息有限；是否同時(shí)使用其他藥物。這些局限性導(dǎo)致無(wú)法可靠地估計(jì)母體使用

NSAID 后產(chǎn)生胎兒和新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。已發(fā)表的有關(guān)新生兒的安全性數(shù)據(jù)主要涉及早產(chǎn)兒，因此尚不確定目前已報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)在母體使用 NSAID 后的足月嬰兒中的普遍適用性。
哺乳期
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
已發(fā)表的 3 篇醫(yī)學(xué)報(bào)告中的有限數(shù)據(jù)（納入共計(jì) 12 例哺乳女性）表明乳汁中含低水平的塞來(lái) 昔布。據(jù)計(jì)算，嬰兒的平均日劑量為 10 至 40 mcg/kg/日，低于根據(jù)體重計(jì)算的兩歲幼兒治療劑量 的 1% 。關(guān)于兩例母乳喂養(yǎng)嬰兒（17 和 22 個(gè)月大）的報(bào)道表明這些嬰兒未發(fā)生任何不良事件。應(yīng) 謹(jǐn)慎給予哺乳女性塞來(lái)昔布治療。應(yīng)綜合考慮母乳喂養(yǎng)的發(fā)育和健康益處、母體對(duì)塞來(lái)昔布的臨床
需求以及塞來(lái)昔布或潛在的母體狀況對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不良影響。
育齡女性和男性
不孕
女性
依據(jù)作用機(jī)理，前列腺素介導(dǎo)的非甾體抗炎藥的使用，包括塞來(lái)昔布，可能會(huì)延遲或抑制排卵， 由此在部分婦女中會(huì)出現(xiàn)可逆性的不孕。公開(kāi)發(fā)表的動(dòng)物研究表明，應(yīng)用前列腺素合成抑制劑可能 會(huì)擾亂排卵所需的前列腺素介導(dǎo)的卵泡破裂。在針對(duì)接受 NSAID治療的女性開(kāi)展的小型研究中也 顯示出現(xiàn)可逆性的排卵延遲。對(duì)于受孕困難或查找不孕原因的婦女，考慮停用 NSAID ，包括塞來(lái)昔布。
【兒童用藥】
目前尚無(wú)關(guān)于 18 歲以下兒童應(yīng)用塞來(lái)昔布的療效和安全性的資料。
【老年用藥】
與年輕患者相比，老年患者出現(xiàn)與 NSAID 相關(guān)的嚴(yán)重心血管、胃腸道和/或腎不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn) 更大。如果對(duì)老年患者的預(yù)期獲益超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，先采用劑量范圍內(nèi)的最低劑量并監(jiān)測(cè)患者的不 良反應(yīng)（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】） 。
在各臨床研究接受塞來(lái)昔布治療的全部患者中，有超過(guò) 3300 例是 65~74 歲的患者，而有約 1300 例是 75 歲以上的。老年患者和年輕患者在藥物的療效方面未見(jiàn)明顯的差異。在以腎小球?yàn)V過(guò)率 (GFR)，BUN 和肌酐檢測(cè)腎功能，以出血時(shí)間和血小板聚集試驗(yàn)檢測(cè)血小板功能的臨床研究中，發(fā) 現(xiàn)在老年和年輕的志愿者中無(wú)差異。但是，服用其他 NSAIDs，包括選擇性 COX-2 抑制劑，老年患 者發(fā)生致命性胃腸道事件和急性腎功能衰竭的自發(fā)性上市后報(bào)告多于年輕患者。(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】- 警告-胃腸道出血、潰瘍和穿孔)。
【藥物相互作用】
參見(jiàn)表 2 了解具有臨床意義的塞來(lái)昔布藥物相互作用相關(guān)信息。

表 2：具有臨床意義的塞來(lái)昔布藥物相互作用信息

【藥物過(guò)量】
急性 NSAIDs過(guò)量的癥狀通常限于困倦、嗜睡、惡心、嘔吐和上腹痛，經(jīng)支持治療后一般會(huì)緩
解。亦會(huì)有胃腸道出血。罕見(jiàn)的有：高血壓、急性腎衰、呼吸抑制和昏迷(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。
在臨床研究中沒(méi)有服用塞來(lái)昔布過(guò)量的報(bào)告。12 例患者服用劑量高達(dá) 2400mg/天，共 10 天， 沒(méi)有引起嚴(yán)重的毒性。沒(méi)有關(guān)于以血液透析去除塞來(lái)昔布的研究資料，但由于其血漿蛋白結(jié)合率高
(＞97%) ，過(guò)量時(shí)透析療法可能無(wú)效。
過(guò)量后應(yīng)對(duì)癥處理和支持治療。沒(méi)有特效的解毒劑。患者過(guò)量服藥后 4 小時(shí)內(nèi)如無(wú)癥狀或過(guò)量 很大時(shí)(5-10 倍于推薦劑量) ，也可用藥物催吐，和／或活性炭(成人 60-100g ，兒童 1-2g/kg) ，和/或
滲透性導(dǎo)瀉等方法救治。因?yàn)榈鞍捉Y(jié)合率高，利尿、堿化尿液、血液透析或血液灌流可能無(wú)效。
【藥理毒理】
藥理作用
塞來(lái)昔布是非甾體類抗炎藥，通過(guò)抑制環(huán)氧化酶 -2（COX-2）來(lái)抑制前列腺素生成。
毒理研究
動(dòng)物毒性研究 ：在幼年大鼠中觀察到伴有如附睪精子減少等繼發(fā)改變的精液囊腫、以及極輕度 至輕度曲精管擴(kuò)張的發(fā)生率升高。雖然這些生殖系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)明顯與藥物治療相關(guān)，但發(fā)生率并不隨 劑量增加而增加，這些毒性反應(yīng)的嚴(yán)重程度也不隨劑量增加而加重；這提示可能是自然狀況的惡化。 未在接受塞來(lái)昔布治療的幼年/成年犬、或成年大鼠中觀察到相似的生殖系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。尚不明確這些
發(fā)現(xiàn)的臨床意義。
遺傳毒性
塞來(lái)昔布在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞中進(jìn)行的Ames試驗(yàn)、在CHO細(xì)胞中進(jìn)行的染色體畸變
試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)中，未見(jiàn)有致突變作用。
生殖毒性
塞來(lái)昔布在口服劑量高達(dá)600mg/kg/日時(shí)，對(duì)雄性和雌性大鼠的生殖能力沒(méi)有損害（按AUC0-24
計(jì)，約與臨床劑量 200mg每日兩次暴露劑量的 11倍）。
兔在器官形成期口服塞來(lái)昔布150mg/kg/日（按AUC0-24計(jì)，約與臨床劑量200mg每日兩次暴露

劑量的2倍），增加了室間隔缺損（罕見(jiàn)事件），及胎仔變化，如肋骨融合、胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié) 畸形的發(fā)生率。大鼠口服塞來(lái)昔布≥30 mg/kg/天時(shí)（按 AUC0-24計(jì)，約為臨床劑量200mg每日兩次 暴露劑量的6倍），有劑量依賴的膈疝發(fā)生的增加。沒(méi)有妊娠婦女應(yīng)用本品的研究。只有當(dāng)塞來(lái)昔
布對(duì)胎兒潛在的益處大于對(duì)胎兒的危害時(shí)才能在妊娠期應(yīng)用。
大鼠口服塞來(lái)昔布劑量≥50 mg/kg/日時(shí)（按 AUC0-24 計(jì)，約為臨床劑量 200mg 每日兩次暴露 劑量的 6 倍），會(huì)導(dǎo)致著床前、著床后流產(chǎn)和胚胎存活率的降低。此種作用是由于抑制前列腺素合 成所致，對(duì)生殖功能并無(wú)永久的影響，在臨床正常應(yīng)用下不會(huì)發(fā)生此類情況。目前尚無(wú)本品對(duì)動(dòng)脈
導(dǎo)管閉合作用的人體研究評(píng)估資料。所以在懷孕的后 3 個(gè)月內(nèi)要避免使用本品
前列腺素在胎兒腎臟發(fā)育中也具有重要作用。在已發(fā)表的動(dòng)物研究中，前列腺素合成抑制劑以
臨床相關(guān)劑量給藥時(shí)會(huì)影響腎臟發(fā)育。
大鼠口服塞來(lái)昔布劑量高達(dá)100mg/kg時(shí)（按AUC0-24計(jì)，約為臨床劑量 200mg每日兩次暴露劑
量的7倍），無(wú)證據(jù)表明其有延遲分娩和生產(chǎn)作用。本品對(duì)妊娠期婦女分娩和生產(chǎn)的影響尚不清楚。
在哺乳大鼠中進(jìn)行的研究顯示塞來(lái)昔布能經(jīng)乳汁分泌，濃度和血漿濃度相似。哺乳期婦女服用 塞來(lái)昔布顯示出非常低的乳汁分泌。塞來(lái)昔布可能會(huì)對(duì)哺乳期嬰幼兒引發(fā)潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，故
應(yīng)根據(jù)藥物對(duì)母親重要性的考慮，決定是否停止哺乳或停止用藥。
致癌性
塞來(lái)昔布在大鼠口服劑量高達(dá)200mg/kg（雄性）和10mg/kg（雌性）時(shí)（按曲線下面積AUC0-24    計(jì)，暴露劑量與臨床劑量約200mg每日兩次的2-4倍相當(dāng)），或在小鼠口服劑量高達(dá)25mg/kg（雄性） 和50mg/kg（雌性）時(shí)（按AUC0-24計(jì)，暴露劑量與臨床劑量約200mg每日兩次相當(dāng)）兩年，未發(fā)現(xiàn)
有致癌作用。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
當(dāng)口服劑量不高于 200 mg 每日兩次時(shí)，塞來(lái)昔布顯示出與劑量成正比的暴露量增加；當(dāng)劑量 再增高時(shí)，這種正比關(guān)系減弱。本品在組織中廣泛分布，并具有高蛋白結(jié)合率。它主要經(jīng)由 CYP2C9
代謝，半衰期大約為 11 小時(shí)。
吸收
口服單劑量塞來(lái)昔布后約 3 小時(shí)達(dá)最高血藥濃度。在空腹?fàn)顟B(tài)下，塞來(lái)昔布劑量高至 200mg 每日兩次時(shí)，其最高血藥濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)均與劑量大致成正比；劑量再增高時(shí)，這種 正比關(guān)系減弱(見(jiàn)食物影響) 。 目前，尚未進(jìn)行絕對(duì)生物利用度的研究。多劑量給藥后，5 天內(nèi)可達(dá) 到穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平。
表 6 是塞來(lái)昔布在一組健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
表 6：塞來(lái)昔布在健康受試者單劑(200mg)藥代動(dòng)力學(xué) 

平均(%CV)PK參數(shù)值

受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下 (n=36 ，19-52 歲)
食物影響

塞來(lái)昔布與高脂食物同服，會(huì)延遲 1 至 2 小時(shí)達(dá)最高血藥濃度，同時(shí)總體吸收(AUC)會(huì)增加 10%  到 20% 。在空腹?fàn)顟B(tài)下，劑量超過(guò) 200mg 時(shí)，可能由于其在水性溶液中溶解度低，故 Cmax 和 AUC  與劑量成正比增加的關(guān)系均減弱。塞來(lái)昔布與抗酸劑(鋁劑和鎂劑)同服，其血藥濃度會(huì)降低，Cmax   下降 37%而 AUC 下降 10%。塞來(lái)昔布劑量高至 200mg 每日兩次時(shí)，服藥時(shí)間不受進(jìn)食時(shí)間的影響。
高劑量 400mg 每日兩次時(shí)應(yīng)與食物同服以增加吸收。健康受試者服用塞來(lái)昔布膠囊與服用塞來(lái)昔布膠囊內(nèi)容物混合蘋(píng)果泥的整體系統(tǒng)暴露(AUC)相同。塞來(lái)昔布膠囊內(nèi)容物與蘋(píng)果泥混合后服用，Cmax 、Tmax 和 T1/2 均無(wú)明顯改變。
分布
健康受試者在治療劑量下，塞來(lái)昔布的血漿蛋白結(jié)合高，可達(dá) 97%。體外研究顯示塞來(lái)昔布主 要與白蛋白結(jié)合，其次與α 1 酸糖蛋白結(jié)合。穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平時(shí)表觀分布容積(Vss/F)為 400L，提示塞來(lái)昔布在組織中廣泛分布。塞來(lái)昔布并不優(yōu)先與紅細(xì)胞結(jié)合。
清除
代謝
塞來(lái)昔布主要經(jīng)細(xì)胞色素 P450 2C9 代謝。已證實(shí)其在人體血漿中的三種代謝產(chǎn)物，醇、相應(yīng) 的羧基酸和其葡糖苷酸結(jié)合物。這些代謝產(chǎn)物沒(méi)有抑制 COX- 1 或 COX-2 的活性。根據(jù)病史在已知 或懷疑有 P450 2C9 代謝酶缺乏的患者，應(yīng)慎用塞來(lái)昔布，因?yàn)榇x清除的減低會(huì)導(dǎo)致塞來(lái)昔布的
血藥濃度異常增高。
排泄
塞來(lái)昔布的清除主要通過(guò)肝臟進(jìn)行代謝，僅有少于 3%劑量的藥物以原型從尿和糞中排出。服 用單劑同位素標(biāo)記的藥物后，57%從糞中排出，27%從尿中排出。尿和糞中排出的絕大多數(shù)代謝產(chǎn) 物是羧基酸(劑量的 73%) ，少量的葡糖苷酸從尿中排出。由于藥物溶解度低使吸收過(guò)程延長(zhǎng)，導(dǎo)致 藥物半衰期(t1/2)差異較大。空腹情況下，有效半衰期約為 11 小時(shí)。表觀血漿清除率(CL/F)約為500ml/min。
特殊人群
老年人
在老年人群(大于 65 歲)中，塞來(lái)昔布的 Cmax 和 AUC 較年輕人群分別增加 40%和 50%。老年女 性中塞來(lái)昔布的 Cmax 和 AUC 比老年男性高，但這種增高最主要與老年女性體重較低相關(guān)。老年人 群中，一般不需要對(duì)塞來(lái)昔布的劑量進(jìn)行調(diào)整。然而對(duì)體重低于 50 kg 的患者，開(kāi)始治療時(shí)建議使
用最低推薦劑量。
兒童
塞來(lái)昔布沒(méi)有在 18 歲以下人群中進(jìn)行過(guò)臨床研究。
人種
多項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究的薈萃分析提示：與白種人相比，黑種人中塞來(lái)昔布的 AUC 大約增加40% 。其原因和由此產(chǎn)生的臨床意義尚不明確。
肝功能受損
在輕度肝功能損害(Child-Pugh Class A)患者和中度肝功能損害(Child-Pugh Class B)患者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明：塞來(lái)昔布的穩(wěn)態(tài) AUC 較健康受試者分別增高為 40%和 180%。故在中度肝

功能損害(Child-Pugh Class B)的患者中，塞來(lái)昔布每日推薦劑量應(yīng)減少約 50% 。未在重度肝功能損 害的患者中進(jìn)行有關(guān)研究。不推薦在重度肝功能損害的患者中使用塞來(lái)昔布 (見(jiàn)【用法用量】)。
腎功能受損一項(xiàng)交叉設(shè)計(jì)的研究顯示：在慢性腎功能不全的患者(腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)35-60ml/min)中，塞 來(lái)昔布的 AUC 較腎功能正常者減少約 40% 。沒(méi)有發(fā)現(xiàn) GFR 和塞來(lái)昔布清除之間存在明顯的相關(guān)。 未在嚴(yán)重腎功能不全的患者中進(jìn)行有關(guān)研究。與其他 NSAIDs相似，不推薦在嚴(yán)重腎功能不全的患者中使用塞來(lái)昔布(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】-警告)。
藥物相互作用研究
體外研究顯示：塞來(lái)昔布不是細(xì)胞色素 P450 2C9 、2C19 或 3A4 的抑制劑。
體內(nèi)研究顯示如下結(jié)果：
阿司匹林
當(dāng)與阿司匹林合用時(shí)，NSAID 的蛋白結(jié)合率降低，但游離的 NSAID 的清除率不變。尚未明確 此相互作用的臨床意義。參見(jiàn)表 2 了解 NSAID 與阿司匹林具有臨床意義的藥物相互作用（見(jiàn)【藥 物相互作用】） 。
鋰
在健康受試者中進(jìn)行的研究表明：同時(shí)服用鋰 450 mg 每日兩次和塞來(lái)昔布 200 mg 每日兩次的 受試者中，平均鋰穩(wěn)態(tài)血漿濃度較單用鋰的受試者升高了約 17%（見(jiàn)【藥物相互作用】） 。
氟康唑
同時(shí)服用氟康唑 200 mg 每日一次，塞來(lái)昔布的血藥濃度升高兩倍。這是由于塞來(lái)昔布經(jīng) P450 2C9 的代謝被氟康唑抑制（見(jiàn)【藥物相互作用】） 。
其他藥物
體內(nèi)試驗(yàn)研究了塞來(lái)昔布與格列本脲、酮康唑（見(jiàn)【藥物相互作用】） 、苯妥英和甲苯磺丁脲 的藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)的影響。未發(fā)現(xiàn)有臨床上重要的藥物相互作用。
【貯藏】室溫，密閉保存。

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH12542022
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字 H20223814
【藥品上市許可持有人】
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